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Mol. Cell:P300作为二羟基异丁酰转移酶调控糖酵解途径

2018-06-04 14:01:21 管理员3 449
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编者按

芝加哥大学赵英明课题组在著名期刊Molecular Cell发表了题为“P300-Mediated Lysine 2-Hydroxyisobutyrylation Regulates Glycolysis”的论文,证明了乙酰化转移酶P300也具有二羟基异丁酰转移酶活性,并揭示了P300通过影响代谢酶二羟基异丁酰化(Lysine 2-Hydroxyisobutyrylation,Khib)修饰来调控细胞糖酵解途径。赵英明课题组的黄河博士是本文的第一作者,参与该研究的研究组有NIH的Xiaoling Li教授、杜克大学的Jason W. Locasale教授以及洛克菲勒大学的Robert G. Roeder教授等。赵英明教授和Xiaoling Li教授是该论文的共同通讯作者。

景杰生物为本文提供了蛋白质二羟基异丁酰化泛抗体,乙酰化泛抗体和众多组蛋白位点特异性二羟基异丁酰化、乙酰化抗体。景杰生物可为您提供一整套常规蛋白质组学及修饰组学研究的解决方案,同时还能为您提供高质量的修饰类泛抗体,和组蛋白位点特异性抗体,助力您的研究工作。

关键词:蛋白质翻译后修饰,组蛋白遗传密码,二羟基异丁酰化,Khib,乙酰转移酶,糖酵解


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研究背景

组蛋白赖氨酸上的翻译后修饰是表观遗传学密码的重要组成部分,它们动态地调节染色质的结构和功能,调控着基因表达等众多与染色质相关的重要生理和病理进程。近年来芝加哥大学赵英明课题组综合运用生物质谱和生物化学方法,在国际上率先报道了发生在蛋白质赖氨酸上的丙酰化、丁酰化、琥珀酰化、巴豆酰化、丙二酰化、戊二酰化、三羟基丁酰化和二羟基异丁酰化共8种新型修饰(Cell, 2014, 159, 458; Chem Rev2015, 115, 2376; Nat Rev Mol Cell Biol, 2017, 18, 90[1-3]。赵英明课题组迄今发现超过400个组蛋白表观遗传学密码,超过已知数目的一半。上述原创性的重要工作,极大地扩展了组蛋白遗传密码的信息量,将许多代谢过程和表观遗传学衔接起来,同时还阐释了一些先天性遗传病的机理,极大地丰富对组蛋白密码和表观遗传学机理的认识。

在赵英明课题组发现的众多蛋白质酰化修饰中,2014年发表在Nature Chemical Biology上,关于组蛋白Khib的研究成果逐渐成为研究热点(文章第一作者戴伦治博士,现为四川大学青年千人)[4]。Khib广泛发生分布于组蛋白上,并对精子细胞的分化起到重要的调控作用,但这种新修饰的作用机制尚有待阐明。

赵英明课题组黄河博士不久前在Cell Research发表了题为“Landscape of the Regulatory Elements for Lysine 2-Hydroxyisobutyrylation Pathway”的研究论文[5]。利用景杰生物独家开发的二羟基异丁酰化泛抗体,结合蛋白质组学方法在HeLa细胞中鉴定到6548 个Khib底物位点,证明了TIP60具有组蛋白二羟基异丁酰化转移酶活性,并发现HDAC2 HDAC3具有组蛋白去二羟基异丁酰化酶活性。该工作首次报道哺乳动物细胞二羟基异丁酰化谱,发现超过500个非组蛋白上发生Khib修饰。同时系统性地研究了Khib的修饰酶和去修饰酶。此外,赵英明课题组和中国科学院深圳先进技术研究院戴俊彪教授、军事医学科学院钱小红课题组合作,研究了酵母中的二羟基异丁酰化底物谱、关键调控蛋白以及组蛋白H4K8hib在酵母糖平衡过程中的重要作用,相关文章发表在PNAS [6]。Khib修饰及其调控逐渐成为表观遗传、代谢调控领域的研究热点,上述原创性的成果为进一步深入研究Khib修饰的生物学功能奠定了良好的基础。


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研究思路与成果

图一:P300可以催化二羟基异丁酰化Khib和乙酰化Kac。

研究人员发现在细胞中乙酰化转移酶P300不仅调控蛋白乙酰化水平,还能够直接、有效地催化蛋白赖氨酸Khib(图一)。那么如何寻找受P300调控的Khib和Kac底物?研究人员利用基于SILAC标记的定量蛋白质组学技术,共鉴定出4239个Khib修饰位点,其中149个受P300显著调控。同时还鉴定3682个Kac位点,其中有693个受P300显著调控。出人意料的是P300调控的Khib、Kac位点分布差异很大,只有6个位点相互叠合(图二)。近十多年来,P300被发现能够催化多种赖氨酸酰化反应,但是其对底物是否存在选择性则是研究人员一直想回答的问题。本研究解决了这个长久以来困扰研究人员的意外,即P300对不同化学结构的底物存在明显的内在选择性,从而差异性地调控下游生物学进程

图二:P300调控的Khib和Kac定量蛋白质组学

既然P300能够选择性调控Khib修饰,那么参与哪些生物过程?对上述蛋白质组学数据进行生物信息学分析,研究人员发现,在HCT116细胞中,P300调控的乙酰化倾向于RNA相关生物学功能,而P300调控的Khib和糖酵解、碳代谢以及氨基酸生物合成密切相关。糖酵解途径中10个关键酶中,有5个都含有受P300调控的Khib位点。P300调控的Khib对这些酶(如烯醇化酶- α ,ENO1)的活性和功能有显著影响(图三)。例如在P300敲除的细胞中,因其糖酵解功能受到削弱,细胞表现出对葡萄糖饥饿诱导的细胞死亡超敏感。因此本研究发现P300通过调控Khib来调节细胞糖代谢的全新机理,揭示了该修饰的重要生物学功能。

图三:P300通过调控糖酵解途径酶的Khib修饰来调节胞内糖代谢


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小结

近年来,赵英明课题组与其它课题组合作,致力于探索蛋白酰化修饰参与的生物学途径及其在人类疾病模型中的作用,并取得了一系列重大成果,相关论文均发表在顶尖学术期刊。

需特别指出的是,中国的研究人员和许多华人科学家在蛋白修饰领域做出了杰出的的工作。如四川大学青年千人学者戴伦治教授,景杰生物CEO程仲毅博士,明尼苏达大学陈悦教授,中科院上海药物所青年千人谭敏佳研究员,国家蛋白质科学中心(上海)彭超博士(以上五位学者在赵英明教授实验室经历过博士或博士后的培训)。此外,在美国的还有哥伦比亚大学顾伟教授,康奈尔大学林和宁教授,耶鲁大学杨晓勇教授,安德森癌症研究中心的石晓冰教授和吕志民教授,以及来自中国的首都医科大学校长尚永丰院士,华东师范大学翁杰敏教授,华中科技大学薛宇教授,香港大学郝权和李祥教授,中科院上海药物所叶阳研究员、李佳研究员和李静雅研究员,复旦大学的杨芃原、管坤良、熊跃、赵世民、叶丹、雷群英教授,西南大学谢建平研究员,中科院水生生物研究所葛峰研究员,中国科学院武汉植物园杨平仿研究员,清华大学李海涛教授,中科院北京生物物理研究所杨福全和刘平生研究员等。我们相信随着研究的深入,更多的蛋白酰化修饰及其生物学功能被研究人员发现。



参考文献

[1]     Huang, H., Sabari, B. R., Garcia, B. A., Allis, C. D., Zhao, Y., SnapShot: histone modifications. Cell 2014, 159, 458-458.

[2]     Huang, H., Lin, S., Garcia, B. A., Zhao, Y., Quantitative proteomic analysis of histone modifications. Chemical reviews 2015, 115, 2376-2418.

[3]     Sabari, B. R., Zhang, D., Allis, C. D., Zhao, Y., Metabolic regulation of gene expression through histone acylations. Nature reviews. Molecular cell biology 2017, 18, 90-101.

[4]     Dai, L., Peng, C., Montellier, E., Lu, Z., et al., Lysine 2-hydroxyisobutyrylation is a widely distributed active histone mark. Nature chemical biology 2014, 10, 365-370.

[5]     Huang, H., Luo, Z., Qi, S., Huang, J., et al., Landscape of the regulatory elements for lysine 2-hydroxyisobutyrylation pathway. Cell research 2018, 28, 111-125.

[6]     Huang, J., Luo, Z., Ying, W., Cao, Q., et al., 2-Hydroxyisobutyrylation on histone H4K8 is regulated by glucose homeostasis in Saccharomyces cerevisiae. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2017, 114, 8782-8787.


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